Bloquear un impresionante regulador maestro de inmunidad borra los tumores de hígado en ratones

El bloqueo de la actividad de la proteína en el pasado, “fría” o resistente inmune, reemplaza los tumores hepáticos en ratones con células inmunes que luchan por cáncer en el tumor “caliente”. Cuando se combina con una inmunoterapia que activa estas células inmunes contra el cáncer, el tratamiento cumplió la regresión de los tumores hepáticos existentes en la mayoría de los ratones. Los animales tratados vivieron durante la duración del experimento. Por el contrario, los animales de control sobrevivieron solo unas pocas semanas.

Edgar Engelman, profesor de Edgar Angleman, MD, PhD, Patología y Medicina, dijo: “Es un éxito fundamental en nuestra comprensión de cómo se suspende el sistema inmune y en el cáncer”. “No podría haber estado más entusiasmado con este descubrimiento, y espero que el tratamiento que expusimos los mecanismos procediría rápidamente a las pruebas humanas”.

Angelman es un escritor senior de la investigación, que se publicará en línea el 24 de abril CienciaCientífico Basic Life Research David Kung-Chun Chiu, PhD, es el autor principal del estudio.

Es probable que se apliquen muchos cánceres

Aunque el trabajo se completó en ratones, hay fuertes indicaciones de que la proteína, la eritrofitina o EPO juega un papel similar en muchos tipos de cáncer humano.

“La investigación hace más de una década ha demostrado que dar EPOS a pacientes con cáncer con anemia para alentar la formación de glóbulos rojos aceleran el crecimiento tumoral”, dijo Angelman.

La conexión fue tan sorprendente que en 2007 la Administración de Alimentos y Medicamentos requería una etiqueta de advertencia de caja negra para los medicamentos contra su uso en personas con cáncer. Los investigadores vieron una relación clara entre el diagnóstico de enfermedad del paciente y sus niveles de receptores en epopeyos y tumores naturales.

“Esos viejos informes mostraron claramente que más EPO o EPORS estaban en tumores, peor que los pacientes”, dijo Angleman. “Pero la relación entre la EPO y la inmunidad del cáncer nunca se hizo todavía. De hecho, tenemos mucho tiempo y muchos experimentos para explicar que EPO juega un papel fundamental en el bloqueo de la respuesta inmune para el cáncer, ya que el EPO está tan bien establecido como un factor de crecimiento de glóbulos rojos”.

Chiu desarrolló y estudió técnicas de edición del genoma para crear varios modelos de cáncer de hígado de ratones, para estudiar cómo los tumores hepáticos se desarrollan y responden al tratamiento. Cada modelo reutiliza la reacción de remedios aprobados encontrados en mutación específica, histología y subfactorías de cáncer de hígado humano. La formación de tumores se indujo inyectando una combinación de proteínas que codifican el ADN asociadas con el cáncer de hígado en la vena de la cola animal o al trasplantar las células de cáncer de hígado en el hígado animal.

Los investigadores estaban interesados ​​en el impacto de un cáncer de inmunoterapia común dirigido a una molécula llamada Pd -1 en células inmunes. La unión para PD -1 bloquea la capacidad de las células cancerosas para reducir la actividad de las células T. La terapia anti -pd -1, en la que un marketing comercial se realiza como marketing comercial, se usa regularmente para tratar muchos tipos de cáncer humano, incluido el melanoma, el linfoma de Hodgkin y ciertos tipos de cáncer de pulmón. En algunos casos ha cambiado los resultados del paciente. Pero la mayoría del hígado, el páncreas, el colon, el cáncer de seno y próstata son resistentes a muchos tratamiento tumoral.

Los investigadores encontraron que, similar a lo que se ha visto en el cáncer de hígado humano, algunas combinaciones de mutación dieron lugar al desarrollo de los tumores hepáticos, que fue ignorado en gran medida por el sistema inmune, fueron retenidas privilegiadas inmunes o frías. Cuando los animales fueron tratados con anti -pd -1, el tumor no se encogió ya que algunas células T estaban presentes en el tumor.

A diferencia de los tumores fríos, otras mutaciones condujeron a tumores cálidos o de “hinchazón” con las células T. Estos tumores fueron altamente sensibles al tratamiento anti-PD1, lo que desencadenó las células T para atacar el cáncer.

Inesperadamente, el tumor frío mostró el alto nivel de la EPO en comparación con los tumores cálidos. Es probable que este crecimiento sea causado por el microelemento pobre en oxígeno, una posición llamada hipoxia previa en un tumor frío. La hipoxia induce la producción de proteínas en las células cancerosas, lo que, a su vez, aumenta la producción de EPO para crear más glóbulos rojos para lidiar con los bajos niveles de oxígeno.

“La hipoxia se ha estudiado en el tumor durante décadas”, dijo Angleman. “No fue solo en alguien, incluido yo, que el EPO podía hacer otra cosa que servir como un factor de crecimiento de los glóbulos rojos en este contexto”.

Curiosos, los investigadores recurrieron a la base de datos existente para confirmar que los altos niveles del EPO están correlacionados con la mala supervivencia de las personas con hígado, riñones, senos, colon y cáncer de piel. Luego manipuló la capacidad de las células tumorales para hacer EPOS y se sorprendió de lo que sucedió en los tumores hepáticos de los animales.

Descubrieron que las mutaciones que se inspiraron para desarrollar tumores fríos, en su lugar, causaron tumores cálidos cuando el tumor no pudo hacer una EPO. Por el contrario, los tumores calientes que previamente fueron eliminados con éxito por el sistema inmunitario, cuando eran ingenieros para crear altos niveles de EPO.

Una investigación completa ha demostrado que, en los tumores fríos, las células tumorales forman EPOS y lo secretan, lo que une los receptores en la superficie de las células inmunes llamados macrófagos. Los macrófagos cambian a un papel inmunospresivo, eliminan las células T que matan el cáncer y reducen su actividad.

La importancia de este Crossstock moderado de EPO se mostró claramente entre las células tumorales y los macrófagos cuando los investigadores estudiaron el efecto combustible junto con el bloqueo de la ruta de señalización de EPO y la ruta anti-PD-1 simultáneamente.

En esos experimentos, no hubo ratas con tumores de hígado frío que fueron tratados con control o con anti -PD -1, el tumor vivió durante más de ocho semanas de inducción. En contraste, el 40% de los ratones con macrófagos se hicieron incapaces de quedarse durante 18 semanas después de la inducción tumoral, cuando se terminó el experimento. Cuando el tratamiento anti -pd -1 se administró a ratones con deficiencia del receptor EPO, todos los animales vivieron durante la duración del uso.

“Es simple”, dijo Angleman. “Si elimina esta señalización de EPO, ya sea reduciendo los niveles de hormonas o los receptores de bloqueo en los macrófagos, no solo obtiene una disminución en el crecimiento tumoral, entonces obtiene la regresión tumoral con sensibilidad al tratamiento anti -PD -1”.

Angelman y sus asociados ahora están diseñando tratamientos dirigidos a la señalización de EPO en el cáncer humano. Dirigido no particularmente a las proteínas EPO puede causar anemia, que analizó un negocio aceptable para una terapia efectiva contra el cáncer. Un enfoque alternativo es seleccionar receptores EPO en las superficies de los macrófagos en el cáncer.

“Sigo sorprendiéndome este descubrimiento”, dijo Angelman. “No todos los tumores responderán de la misma manera, pero soy muy optimista de que este descubrimiento dará lugar a poderosos remedios de cáncer nuevos”.

Investigadores del Centro de sangre de Nueva York y la compañía farmacéutica Immunaz Inc. contribuyeron a la investigación.

El estudio fue financiado por el Instituto Nacional de Salud (Grant R01CA262361, P01CA244114, U54CA2745115 y P01HL149626).

Chiu Immunimge Inc. Hay un cofundador de Engleman. Un fundador, accionista y miembro de la Immunaz Inc. Chiu y Angleman PCT/US2023/0639997 son inventores con sede en Stanford-Bed, titulados “Agonistas y EntONS receptores de EPO”.